在著名“分子生物學圣地”——美國冷泉港實驗室做博士后的第8年，孫雪琴發(fā)表了第一篇《自然》論文。
她的研究揭示了一種1年生存率不到50%、5年生存率銳減為5%的致命癌癥，如何用神秘機制突破人體天然抗癌防線。更令人關(guān)注的是，她發(fā)現(xiàn)的這個關(guān)鍵機制可以通過藥物進行干預逆轉(zhuǎn)，未來可能用于修復癌癥細胞中受抑制的天然抗癌功能。
在接受《中國科學報》采訪時，孫雪琴回顧了她漫長的研究歷程。在這個過程中，她收獲的絕不僅僅是一篇《自然》論文。
最兇險的癌癥，如何突破人體天然防線？
多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），是一種最普遍、最致命的原發(fā)性腦癌。它不僅兇險得讓醫(yī)生嘆氣，也神秘得讓科學家撓頭。而這種腫瘤最大的秘密之一，就是它能逃過著名的“癌變克星”——p53基因的追殺。
可怕的癌細胞，最初是由正常細胞受到損傷后變異而來的。而p53是人體抵御腫瘤的天然防線，當細胞嚴重受損時，它就會激活細胞潛在的自殺程序——凋亡，讓這些潛在的危險細胞死掉而不是“黑化”。因此，幾乎所有腫瘤的出現(xiàn)，都伴隨著p53基因的突變和失活。
但多形性膠質(zhì)母細胞瘤是個例外。科學家發(fā)現(xiàn)，在超過七成的膠質(zhì)母細胞瘤里，還保留有正常的p53基因。
“直覺告訴我，在這些膠質(zhì)母細胞瘤中，一定有一些不為人知的東西，在阻止p53消除腫瘤細胞。”孫雪琴對《中國科學報》說。這就是她過去幾年中，一直試圖解答的科學問題。
為此，她和同事在30多個癌癥細胞系中進行了CRISPR基因編輯篩選，初步的研究結(jié)果讓她把目光聚焦在“表觀遺傳調(diào)控”上。“表觀遺傳調(diào)控”是指在基因序列本身沒有發(fā)生變化的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾，染色體結(jié)構(gòu)變化等作用，給這些基因“穿靴戴帽”，從而影響它們的功能發(fā)揮。
在這個基礎(chǔ)上，孫雪琴等人進一步開展篩選，終于鎖定了一個含有BRD結(jié)構(gòu)域的特殊蛋白質(zhì)BRD8。
BRD是一類具有特殊序列和結(jié)構(gòu)的溴結(jié)構(gòu)域，這個大家族里至少有61個成員，其中一些已經(jīng)被研究得很深入了。溴結(jié)構(gòu)域與多種疾病，包括癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。目前已有很多靶向溴結(jié)構(gòu)域的小分子藥物正在進行臨床試驗。然而，這個BRD8的溴結(jié)構(gòu)域?qū)θ祟惗赃€相當陌生。
接下來，他們揭示了BRD8在腫瘤形成過程中隱秘的作用機制：在膠質(zhì)母細胞瘤中，BRD8的溴結(jié)構(gòu)域能和一種特定的組蛋白變體H2AZ結(jié)合，讓承載特定基因的染色體像線團一樣緊縮起來，阻止p53進入并且調(diào)控目標基因。
“這種前所未見的機制，就像上了一把鎖，把p53拒之門外，讓它無法正常發(fā)揮作用。”孫雪琴說。更讓她欣喜的是，由于表觀遺傳修飾具有可逆性，這種機制的揭示也為用藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤指明了一條道路。
“我想這篇論文之所以能得到《自然》雜志的青睞，是因為這兩點：第一，揭示了一種從未被報道過的新機制；第二，它為人們攻克這種非常兇險、非常難治的癌癥，帶來新的希望。”孫雪琴說。
導師：這是我22年來看到的最好手稿之一
孫雪琴忘不了那天，她把論文初稿拿給導師、冷泉港實驗室癌癥中心教授Alea Mills。
Mills在讀完文章后，驚喜地對孫雪琴說：“這是我在冷泉港任職22年來讀到的最好手稿之一！”
要知道，Mills在冷泉港擔任癌癥基因發(fā)現(xiàn)和癌癥生物學T32博士后培訓項目主任達10年之久，并且是癌癥分子病理學研究組的常設成員。她的高度評價，讓孫雪琴感到十分振奮。
那么，作為一名母語非英語的研究者，孫雪琴是如何寫出漂亮的初稿的呢？
“第一，不論是中文寫作還是英文寫作，邏輯都是一篇文章的靈魂和精髓。第二，你要廣泛閱讀、注重積累。我經(jīng)常會在腦海中作一些注釋，比如某個意思用英語如何表達。這是很花時間的笨功夫，但你記得多了、用得多了，它就會變成你自己的表達。”孫雪琴說。
即便這樣，這篇稿件在投稿過程中仍會遭遇重重阻礙。2020年9月，稿件被投到《自然》后，由于疫情及中途更換編輯等原因，她等待了差不多有一年時間。
3位審稿人中，有兩位非常欣賞這項工作，但有1位不斷提出新的修改意見。對此，孫雪琴接受了她認為有價值的建議，對其他的則以實驗結(jié)果和文獻數(shù)據(jù)據(jù)理力爭。最終，在《自然》編輯邀請的1位第三方專家公證下，這篇稿件成功發(fā)表。
盡管幾經(jīng)坎坷，但在孫雪琴看來，每一步都是值得的。她在補充實驗過程中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，盡管沒有寫進這篇論文中，但為未來的研究奠定了基礎(chǔ)。
漫漫長路，難并收獲著
“你覺得科研路走得順利嗎？”當聽到《中國科學報》記者提出這個問題時，孫雪琴短暫遲疑了一下。
一方面，她從武漢大學碩博連讀畢業(yè)后，來到著名的冷泉港實驗室做博士后，科研平臺一直非常優(yōu)越。而她先后遇到的兩位導師，都給了她有力的支持。
但另一方面，她在冷泉港做博士后已經(jīng)7年半了，預計會在滿8年時出站。在這期間，她和同樣做博士后的丈夫一起養(yǎng)育著兩個孩子。這無疑是一段漫長而充滿挑戰(zhàn)的時光。
“很難簡單地說，我到底順不順。”她最終平靜地答道。
在武漢大學時，她是黃贊教授課題組第一批畢業(yè)的博士生之一，全程參與了實驗室的建設。如今她在參加求職面試的時候，面對“你第一年如何建立自己的實驗室”這個問題，可以非常自信而有條理地回答。
讀博士期間，她努力學習各種技術(shù)，鍛煉出了強大的動手能力。在這項研究中，她之所以能解決許多實驗操作上的難題，特別是突破了“BRD8無法用大腸桿菌表達”這個傳統(tǒng)瓶頸，也得益于扎實的科研基本功。
在冷泉港做博士后的8年時間，相較于在國內(nèi)做博士后的多數(shù)同齡人，確實有點長。但她說：“在這里，我有機會與不同領(lǐng)域的優(yōu)秀科學家開展富有成效的合作，獲益匪淺。”除了已經(jīng)發(fā)表的這篇《自然》論文外，她還有多項重要工作正在投稿和研究過程中。
這不是一條容易的路，也不是一條可以用“順利”或者“不順利”來概括的路。好在孫雪琴回顧過去這些路，發(fā)現(xiàn)沒有一步是白走的。
她告訴《中國科學報》，她正在應聘一些頂級科研院所的教授職位，期待能作出更多有影響力的貢獻。
來源：《中國科學報》
